Etter sin innsats i militæret kom Knotts tilbake til Amerika og landet sin første store skuespillerjobb i TV-såpeoperaen ‘Search for Tomorrow’ fra 1953 til 1955. Knotts ‘karakter, Wilbur Peterson, hadde bare noen få linjer i løpet av showet, men den rollen regnes som hans første store pause. Etter den rollen bestemte Knotts seg for å holde seg borte fra dramaer.
Etter å ha spilt en seriøs rolle i såpeoperaen, fant han sin lidenskap for komedie. “Det var den eneste seriøse rollen jeg noensinne har spilt profesjonelt,” sa Knotts mye senere i et Archive of American Television-intervju. Det var i 1965 at Knotts kom til berømmelse på Steve Allens variasjonsshow, som en del av Allens teaterselskap. Han ble med Allen-programmet gjennom sesongen 1959/1960.
Han var nesten ikke med på The Andy Griffith Show
Etter å ha vært på Steve Allen Show, begynte Knotts sakte å bli berømt og anerkjent da publikum begynte å se sin unike og showstoppende humor. Han landet den legendariske rollen som Barney Fife i The Andy Griffith Show like etter at hans opptredener på Steve Allen var avsluttet. Men det folk ikke vet, er at Knotts lett kunne fått sparken fra showet etter den første episoden.
Hvorfor? Fordi han begynte å skyte uten å ha signert en kontrakt. Heldigvis lot showets utøvende produsent, Sheldon Leonard, Knotts holde seg rundt da han så hvor utrolig talentfull han var på skjermen med Griffith. Knotts spilte Barney Fife, stedfortreder, og opprinnelig fetter til Sheriff Andy Taylor.
